La Misericordia di Settignano ha origini antichissime.

Nell'agosto del 1470, la comunità degli scalpellini e scultori settignanesi formalizzò con un atto notarile la propria "Compagnia", che peraltro secondo la tradizione orale esisteva già da un paio di secoli. Si trattava di una Confraternita al tempo stesso religiosa e professionale, dedicata alla SS. Trinità ed a Santa Lucia, protettrice degli scalpellini: la Compagnia della Santissima Trinità e di Santa Lucia. Gli scalpellini settignanesi estraevano e lavoravano la pietra arenaria delle vicine cave di Trassinaia e Maiano. Essi contribuirono in modo determinante all'edificazione della Cupola del Brunelleschi ed erano rinomati in tutta Italia per la loro maestria. Molti di loro divennero scultori e architetti di fama internazionale, come Desiderio da Settignano, Meo del Caprina, Bernardo ed Antonio Rossellino e tantissimi altri. 

Il notaio autore del rogito di fondazione della Confraternita fu Lodovico Buonarroti, appartenente alla famiglia dei Buonarroti-Simoni, stabilitasi da generazioni a Settignano e padre del grande Michelangelo Buonarroti. Michelangelo trascorse tutta la sua infanzia a Settignano e, come disse lui stesso apprese l'arte con il latte della sua nutrice settignanese.

Dal 1518 la Confraternita si installò nell'attuale sede, la Chiesa della SS.Trinità a Settignano, che era stata lasciata inutilizzata dopo lo spostamento della Chiesa Parrocchiale di Santa Maria a Settignano nell'attuale edificio. 

Per tre secoli la Confraternita visse e prosperò svolgendo la propria opera di solidarietà umana e di carità a favore del popolo di Settignano di cui divenne fondamentale punto di riferimento. 

Nel 1785 subì la sorte imposta dal Granduca Pietro Leopoldo a tutte le confraternite toscane e si trasformo nella "Compagnia di Carità di S.Maria a Settignano" direttamente dipendente dalla Parrocchia. 

Nel 1793, abrogato l'editto del precedente Granduca, la Confraternita riassunse la propria autonomia assumendo il nome di "Compagnia della SS. Trinità e del SS. Sacramento"

Infine, nel 1856, la Confraternita assunse il nome di "Misericordia" e l'attuale configurazione.

Pur avendo le sue origini nel borgo di Settignano, oggi la Misericordia svolge la sua opera in tutto il territorio cittadino, ma in particolare nel quartiere di Coverciano e nel quartiere 2 del Comune di Firenze.